【人物与科研】浙江师范大学朱钢国课题组：非末端炔烃自由基[3+2]环加成反应

导语

[3+2]环加成反应是快速构建五元碳（杂）环的有效手段，但是，通常需要预先制备较为复杂、甚至不太稳定的1,3-偶极子，一定程度上限制了其应用，因此，发展新的[3+2]环加成策略十分必要。近年来，自由基反应因为温和、官能团兼容性好等特点引起了化学工作者的广泛重视，然而，自由基介导的炔烃[3+2]环加成反应还鲜有报道。近日，浙江师范大学朱钢国课题组采用脂肪醛为3碳合成子，利用氢原子转移（HAT）策略两次活化碳氢键，实现了非末端炔烃自由基 [3+2]环加成反应，一步构筑了多取代环戊酮。相关成果在线发表于Nat. Commun.（DOI: 10.1038/s41467-022-32467-x）。

前沿科研成果

非末端炔烃自由基[3+2]环加成反应

鲍德温（Baldwin）规则是设计和发展环化反应的基本原则之一，该规则认为，5-endo-trig自由基环化是很难发生的。课题组之前采用无痕导向策略，发展了一个末端炔烃的5-endo磺化碳环化反应，一步构建了环戊烯和茚类化合物（Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202110864）。但是，该策略仅适用于末端炔烃，如何实现非末端炔烃的5-endo碳环化依然面临挑战。本工作采用易得的脂肪醛为3碳合成子，以廉价的四丁基铵十聚钨酸盐（TBADT）为光催化剂，通过HAT策略活化碳氢键，实现了各种非末端炔烃的[3+2]环加成反应，区域和立体选择性合成了多取代环戊酮（图1）。

图1. [3+2]环加成反应及其环戊酮的构建（来源于Nat. Commun.）

作者首先采用异戊醛和苯乙炔酸乙酯为模板底物对反应条件进行了筛选，在最优条件下以88%的产率和几乎单一的区域和立体选择性得到多取代环戊酮。为了考察底物的适用范围，作者研究了不同取代炔烃的反应情况（图2）。其中，炔酸酯、炔氯、甚至是芳基（烷基）炔烃都能顺利进行该反应，然而，炔溴和末端炔烃则不能得到相应的产物。炔烃的双重[3+2]环加成反应也能顺利发生，一步构建了两个碳环和8根新的化学键。各种官能团，例如氟、氯、溴、烷氧基、酯基、氰基、烯烃、酰胺、吡啶和噻吩等，都能很好地兼容，为产物进一步衍生化提供了可能。作者也对醛的适用范围进行了研究，结果发现，各种β,β-二取代的脂肪醛能顺利进行该反应，但是，直链的脂肪醛则不能参与该反应。随后，作者对反应的应用前景进行了研究。除了能用于药物分子的后期结构修饰外，该反应还能被成功用于具有生物活性的小分子天然产物(±)-β-cuparenone、(±)-laurokamurene B和 (±)-cuparene的全合成或形式合成。

图2. 底物适用范围（来源于Nat. Commun.）

通过氘代实验和相关文献，作者提出了如下反应机理（图3）：首先，光催化剂光照下激发产生*[W₁₀O₃₂]^4-，接着，与醛发生HAT产生酰基自由基I和[W₁₀O₃₂]^5-H⁺。自由基I经历对炔烃加成、1,5-HAT产生烷基自由基III。在酰基对邻位碳碳双键的极化和自由基离域作用促进下，III发生5-endo-trig环化得到α-羰基自由基IV。最后，IV与[W₁₀O₃₂]^5-H⁺发生氢转移产生相应的环戊酮，同时再生光催化剂[W₁₀O₃₂]^4-。

图3. 可能反应机理（来源于Nat. Commun.）

综上，作者采用光催化HAT策略活化脂肪醛的两个碳氢键，利用自由基极性效应和共轭稳定作用促进5-endo-trig环化，实现了一个100%原子经济性的非末端炔烃自由基型[3+2]环加成反应，区域和立体选择性地构筑了多取代环戊酮，为五元碳环的快速合成提供了有效途径。 该工作近期发表在Nature Communications（DOI: 10.1038/s41467-022-32467-x），论文作者为：Siya Le、Ji Li、Jian Feng、Zuxiao Zhang、Yihui Bai、Zheliang Yuan and Gangguo Zhu。上述研究工作得到了国家自然科学基金（22071218）和浙江省自然科学基金（LZ20B020001、LY20B020006）的资助。

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朱钢国课题组简介

课题组主要从事自由基化学、金属有机化学和有机氟化学研究，包括杂原子取代炔烃的选择性转化、醛基碳氢键精准转化和自由基加成启动的非末端炔烃远程碳氢官能团化等，研究结果发表在Angew. Chem. Int. Ed.、Nat. Commun.、Chem. Sci.等期刊。

朱钢国教授简介

朱钢国，浙江师范大学化学与生命科学学院教授、院长。2000年毕业于浙江师范大学；2005年于中科院上海有机所获博士学位，导师张兆国研究员；2005 -2007年，普渡大学博士后研究，合作导师Negishi教授；2007-2008年，印第安纳大学博士后研究；2008年加入浙江师范大学，2011年任教授，2015年获浙江省自然科学奖三等奖，2019 年获Thieme Chemistry Journal Award，2020年入选浙江省“万人计划”科技创新领军人才。

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